Von lebenden Zellen produziert
Ob Krebs, Autoimmunerkrankungen oder Covid-19, die Antwort der modernen Medizin auf diese Krankheiten sind sogenannte Biopharmazeutika. Um die herzustellen, braucht man lebende Zellen.
Tanja Hernández ist Spezialistin für Zellmodellierung an der TH OWL. In einem einzigartigen Projekt mit dem Pharmaunternehmen Novartis arbeitet sie daran, die Herstellung von Biopharmazeutika mit lebenden Zellkulturen zu optimieren.
Die Herstellung von Arzneimitteln hat sich in den vergangenen Jahren wesentlich verändert. Der Großteil der neu zugelassenen Medikamente wird inzwischen biotechnologisch hergestellt. Im Jahr 2018 gab es pro Jahr bereits etwa 300 zugelassene biopharmazeutische Produkte mit einem Jahresumsatz von ca. 200 Milliarden US-Dollar.
Mehr als die Hälfte der in den vergangenen Jahren zugelassenen Biopharmazeutika werden mit Hilfe von Zellkulturen hergestellt. Tanja Hernández ist Spezialistin für Zellmodellierung an der TH OWL. Ihr Ziel ist es, die Produktion von Biopharmazeutika, unter anderem mit Hilfe von mathematischen Modellen, zu optimieren.
Unter der Leitung von Professor Dr.-Ing. Björn Frahm hat sie im Rahmen ihrer Promotion ein computergestütztes Verfahren entwickelt, um die Herstellung von Biopharmazeutika zu optimieren, unter anderem in Kooperation mit der Firma Novartis in Österreich.
Um biopharmazeutische Wirkstoffe herzustellen, verwenden Forschende tierische oder menschliche Säugetierzellen. Während der biopharmazeutischen Produktion stellen die Zellen Wirkstoffe auf biologischem Wege her. Das sind zum Beispiel Antikörper oder Proteine. Als Immunmodulatoren unterdrücken Antikörper zum Beispiel bei Autoimmunerkrankungen wie Rheuma gezielt die überschießenden Abwehrreaktionen des Körpers, im Kampf gegen Krebs können sie wichtige Wachstumssignale in Tumorzellen hemmen.
Die meisten erfolgreichen biopharmazeutischen Wirkstoffe werden in CHO-Zelllinien hergestellt. CHO steht für „Chinese Hamster Ovary“ Cells. Fast alle in den hunderten von Laboratorien und Produktionsanlagen der ganzen Welt heute gehaltenen CHO-Zellen stammen von einem einzigen chinesischen Zwerghamster ab, der 1957 im Labor von Theodore T. Puck an der University of Denver lebte.
Die eigentliche Produktion von Zellen findet in großen Bioreaktoren statt, die mehrere tausend Liter Flüssigkeit mit Billionen von Zellen enthalten. Damit das Biopharmazeutikum mit den gewünschten biologischen Eigenschaften entsteht, müssen im Bioreaktor optimale Bedingungen herrschen, zum Beispiel bezüglich Temperatur, Nährstoffgehalt und Sauerstoffzufuhr. Diese Faktoren müssen sorgfältig überwacht werden.
Im ersten Schritt geht es darum, die Zellen in einem sogenannten
Seed-Train zu vermehren. Dieser Vorgang ist zeit- und kostenintensiv. Die Zellkulturen sind extrem sensibel. Je besser die Bedingungen, unter denen sich die Zellen vermehren können, desto höher die Ausbeute an Wirkstoff.
Hier setzt die Arbeit von Tanja Hernández an. Sie beschäftigt sich mit Methoden zum Aufbau von „digitalen Zwillingen“, um die Kultivierungsbedingungen zu kontrollieren und optimal einzustellen. Ein digitaler Zwilling ist ein digitales Modell des Produktionsprozesses. Basierend auf Fachwissen und Experimenten kann Tanja Hernández an diesem digitalen Modell simulieren, was passiert, wenn beispielsweise eine Zelllinie eingesetzt wird, die andere Eigenschaften hinsichtlich des Zellwachstums und der Produktion von Wirkstoffen hat oder die Zellkultur auf eine neue Produktionsanlage übertragen wird. „Mit Hilfe des digitalen Zwillings können wir simulieren, wie die Zellen auf Veränderungen reagieren und damit die Zahl teurer Experimente deutlich reduzieren.“
Tanja Hernández hat zentrale Parameter untersucht und festgelegt, die für die Entwicklung ihrer Prognosemodelle eine Rolle spielen. Dafür hat sie industrielle Daten untersucht und in mathematische Gleichungen übersetzt. Die wiederum hat sie mit statistischen Methoden verknüpft, um Prognosen machen zu können. So kann sie am Computer berechnen, wie sich die Zellkultur aller Wahrscheinlichkeit nach entwickeln wird. Die Gleichungen wurden in eine von der TH OWL entwickelte Software zum Abbilden digitaler Zwillinge integriert.
Das Besondere dieses hier entwickelten digitalen Zwillings liegt darin, dass er laufend neue Daten aus dem Produktionsprozess sammelt und sich mit Hilfe von selbstlernenden Algorithmen selbst verbessert. So kann man mit dem digitalen Zwilling berechnen, in welchem Stadium sich der Prozess aktuell befindet. Er liefert also immer genauere Ergebnisse und kann Veränderungen frühzeitig erkennen und berücksichtigen. Das ist eine wichtige Entscheidungshilfe für das Planen und Überwachen von Zellwachstumsprozessen.
Die Pharmaindustrie hat ein hohes Interesse an den Forschungsergebnissen. Arzneimittelherstellende Unternehmen haben Tanja Hernández regelmäßig mit Daten aus der eigenen Zellvermehrung und Produktion beliefert. Darunter auch der Hersteller Novartis. „Für arzneimittelherstellende Unternehmen geht es zum Beispiel um die Frage, welche Kultivierungsgefäße für ein neues Verfahren eingesetzt werden sollen und wann der optimale Zeitpunkt ist, um die Zellen aus ihrem Behältnis in das nächstgrößere zu überführen. Denn ab einem gewissen Zeitpunkt stagnieren in einem Behältnis das Wachstum und die Fitness der Zellen“, erklärt die Spezialistin für Zellmodellierung. Das ist ein wichtiger Faktor, weil Wachstum und Fitness der Zellen Einfluss auf ihre Produktion von Arzneistoffen haben. „Unsere Arbeit ist ein Paradebeispiel für interdisziplinäre Wissenschaft. Wir bringen Biotechnologie, Mathematik und pharmazeutische Industrie zusammen und sind damit in der Lage, für industrielle Anlagen vorauszuberechnen, wie sich die Zellkultur im Bioreaktor entwickelt.“ Christoph Posch ist Prozessingenieur in der technischen Entwicklung bei Novartis. „Indem wir die Vielzahl an sonst notwendigen Experimenten durch Computersimulationen ersetzen, gelangen wir mit Hilfe des digitalen Zwillings schneller und effizienter zum Ziel, einen qualitativ hochwertigen Wirkstoff in ausreichender Menge herzustellen.“
Die an der TH OWL entwickelte Software ist im Rahmen eines gemeinsamen Forschungsprojektes mit dem Arzneimittelhersteller bereits im Einsatz. Die Software berechnet auf Basis des digitalen Zwillings nicht nur, wann und bei welchen Zellkonzentrationen die Zellen ins nächstgrößere Gefäß umziehen, sondern beispielsweise auch, wie die Zellkultivierung in Abhängigkeit von wichtigen Prozessparametern beeinflusst wird, ob die Nährflüssigkeit ausreicht oder wieviel zusätzliches Nährmedium zudosiert werden muss. Tanja Hernández: „Durch den regelmäßigen Austausch mit Christoph Posch und seinem Team war es uns möglich, Simulationsstrategien zu erarbeiten, die sich an den praktischen und aktuellen Herausforderungen in der Produktion ausrichten.“
Biopharmazeutika machen in Deutschland bereits ein Drittel des Marktes aus. Unter den mehr als 400 Biotechnologie-Unternehmen sind so prominente Namen wie BioNTech, deren Impfstoff gegen Covid-19 die weltweit erste Zulassung bekommen hat. Wissenschaftlerin Tanja Hernández: „Es ist davon auszugehen, dass der Markt für Biopharmazeutika weiter stark wächst, auch weil man auf diese Weise passgenaue Arzneistoffe gegen Krankheiten herstellen kann, gegen die es noch keine geeigneten Wirkstoffe gibt, und daran mitzuarbeiten ist eine großartige Aufgabe.“
Quelle: Titelartikel in der "Hochdruck" der TH OWL, April 2021